Microenvironnement
Immunitaire et
Immunothérapie

Marie-Caroline Dieu-Nosjean

Chef(fe) d'équipe :

Dieu-Nosjean Marie-Caroline

marie-caroline.dieu-nosjean@inserm.fr

L’Equipe « Microenvironnement Immunitaire et Immunothérapie » est composée de scientifiques et de cliniciens possédant des expertises très fortes et complémentaires dans les domaines de l’immunologie des tumeurs et de l’immunothérapie, chez l’homme comme chez l’animal.

Les membres de notre équipe sont également très impliqués dans l’enseignement universitaire, et collaborent avec des partenaires hospitaliers et de l’industrie pharmaceutique au niveau international.

Sur la base de nos travaux pionniers rapportant la présence et la valeur pronostique favorable des Structures Lymphoïdes Tertiaires (TLS) chez les patients cancéreux, avec une analyse approfondie dans les cancers du poumon, notre programme de recherche s’intéresse aujourd’hui à la relation entre les TLS et son microenvironnement tumoral chez les patients atteints d’un cancer du poumon ou de la tête et du cou, et à la manipulation des TLS à visée thérapeutique dans des modèles pré-cliniques relevants.

Alveoli, bronchus and artery in murin lung Alveoli, bronchus and artery in murin lung
0Colocalization of blood vessels and sympathetic nerve fibers in the ear of mouse 0Colocalization of blood vessels and sympathetic nerve fibers in the ear of mouse
Germinal center with CD20+ B cells (green) and CD21+ follicular dendritic cells (orange) of a tertiary lymphoid structure associated with human lung tumor Germinal center with CD20+ B cells (green) and CD21+ follicular dendritic cells (orange) of a tertiary lymphoid structure associated with human lung tumor
T cell (green and orange) and B cell (blue) segregation within tertiary lymphoid structures in human lung tumor T cell (green and orange) and B cell (blue) segregation within tertiary lymphoid structures in human lung tumor
Development of tumor- associated tertiary lymphoid structures in lung tumor model Development of tumor- associated tertiary lymphoid structures in lung tumor model

Nos recherches contiennent 3 axes

  • Structure Lymphoïde Tertiaire
  • Immunologie des tumeurs humaines et murines
  • Immunité cellulaire et humorale
  • Manipulation thérapeutique des TLS
  • Vaccination curative
  • Carcinomes du poumon et de la tête et du cou

1. Analyse de la fonction immunitaire des Structures Lymphoïdes Tertiaires (TLS)

Nos travaux ont mis en évidence que la présence de TLS est corrélée au statut d’activation, à une polarisation Th1 et à une activité cytotoxique des lymphocytes, et qu‘elles sont également indispensables pour prédire la valeur pronostique des lymphocytes T CD8+.

De plus, les lymphocytes B des TLS corrèlent avec la présence de plasmocytes sécrétant des anticorps dirigés contre des antigènes tumoraux.

Une attention particulière est actuellement mise sur la relation entre TLS, les caractéristiques moléculaires de la tumeur et la fonctionnalité des lymphocytes T et B intra-tumoraux dans le but d’identifier de nouvelles interactions cellulaires impliquées dans le développement des réponses anti-tumorales efficaces.

2. Caractérisation de molécules et cellules contrôlant la formation et la persistance des TLS

Nos études visent à explorer les déterminants cellulaires et moléculaires qui sont essentiels dans l’induction et le maintien du TLS dans le microenvironnement tumoral (carcinomes du poumon et de la tête et du cou).

En combinant des approches cellulaires et moléculaires dans des modèles murins et en utilisant des biopsies de tumeurs humaines, nos objectifs sont : i) de définir la ou les populations cellulaires impliquées dans la genèse du TLS dans diverses conditions inflammatoires; ii) d’évaluer le rôle de la néovascularisation et des fibres nerveuses dans la formation et le maintien des TLS; et iii) de définir des molécules solubles et membranaires qui participent à la genèse du TLS.

3. Développement d'immunothérapies basées sur le ciblage des TLS

La présence de TLS dans un grand nombre de tumeurs solides a été associée à un pronostic plus favorable.

Ainsi, la capacité à générer et à maintenir des TLS fonctionnelles dans le microenvironnement tumoral (TME) représente une nouvelle approche d’immunothérapie intéressante pour contrôler la croissance tumorale et induire une immunosurveillance puissante et durable contre les cellules cancéreuses.

Nous développons actuellement des molécules de fusion à base d’anticorps (Ab) et d’autres formats d’Ab pour déclencher et/ou renforcer la présence de TLS fonctionnelles dans le TME. Leur capacité à recruter et à stimuler des cellules de type inducteur tissulaire lymphoïde (cellules LTi-like) sont étudiées dans divers modèles ainsi que différentes voies d’administration in vivo basées sur l’utilisation de lipopolyplexes et de virus.

Les opportunités

  • Identification de molécules initiatrices de la néogenèse des TLS et de leur propriété anti-tumorale
  • Thérapies combinatoires à base d’anticorps conduisant des remaniements profonds du microenvironnement tumoral
  • Optimisation d’immunothérapies anti-cancéreuses avec le développement de nouveaux vaccins thérapeutiques
  • Recherche de nouveaux biomarqueurs pronostiques et prédictifs de la réponse aux traitements dans les cancers
Dieu-Nosjean Marie-Caroline

Dieu-Nosjean Marie-Caroline

DR2 Inserm, Team Leader

Bertolus Chloé

Bertolus Chloé

PU-PH AP-HP, Sorbonne Université, cheffe de service Chirurgie Maxillo-Faciale

Caliandro Raphaël

Caliandro Raphaël

PH Institut Mutualiste Montsouris

 Calvo Anne-Sophie

Calvo Anne-Sophie

Doctorante Université de Paris, AHU AP-HP

Domblides Charlotte

Domblides Charlotte

MD-PhD, CCA, post-doctorante Université de Bordeaux

Fastenackels Solène

Fastenackels Solène

IE Sorbonne Université

 Gossot Dominique

Gossot Dominique

PH Institut Mutualiste Montsouris

Houel Ana

Houel Ana

Doctorante CIFRE-Sorbonne Université

 Lefèvre Marine

Lefèvre Marine

PH Institut Mutualiste Montsouris, cheffe de service d’Anatomo-pathologie

Lemoine François

Lemoine François

PU-PH Sorbonne Université

Lescaille Géraldine

Lescaille Géraldine

PU-PH AP-HP, Université de Paris

Mateo Véronique

Mateo Véronique

MCU Sorbonne Université

Panouillot Marylou

Panouillot Marylou

IE CDD Inserm

Ribeiro Vianney

Ribeiro Vianney

Master 2 Sorbonne Université, DESCO AP-HP

Riffard Clémence

Riffard Clémence

Doctorante Sorbonne Université

Rochefort Juliette

Rochefort Juliette

MCU-PH AP-HP, Université de Paris

Seguin-Givelet Agathe

Seguin-Givelet Agathe

PU-PH, Institut Mutualiste Montsouris, Université Paris Nord, cheffe de service de Chirurgie Thoracique

Teillaud Jean-Luc

Teillaud Jean-Luc

DR Emérite Inserm

Viera Thibaut

Viera Thibaut

PH Institut Mutualiste Montsouris

Les publications

1.

Germain G., Devi-Marulkar P., Knockaert S., Biton J., Kaplon H., Letaïef L., Goc J., Seguin-Givelet A., Gossot D., Girard N., Validire P., Lefevre M., Damotte D., Alifano M., Lemoine F., Steele K.E., Teillaud J.-L., Hammond S.A. and Dieu-Nosjean M.-C.  Tertiary lymphoid structure-B cells narrow regulatory T cells impact in lung cancer patients. Frontiers Immunol. 2021, March 08;12:article 626776. doi.org/10.3389/fimmu.2021.626776

2.

Casadesús A.V., Deligne C., Diallo B.K., Sosa K., Josseaume N., Mesa C., León K., Hernández T., Teillaud J.-L. (2020). A rationally-engineered IL-2 improves the antitumor effect of anti-CD20 therapy. Oncoimmunol 2020. 9(1):1770565. doi: 10.1080/2162402X.2020. 1770565.

3.

Le Moignic A, Malard V, Benvegnu T, Lemiègre L, Berchel M, Jaffrès PA, Baillou C, Delost M, Macedo R, Rochefort J, Lescaille G, Pichon C, Lemoine FM, Midoux P, Mateo V. (2018) Preclinical evaluation of mRNA trimannosylated lipopolyplexes as therapeutic cancer vaccines targeting dendritic cells. J. Control Release 2018. 278:110-121. doi: 10.1016/j.jconrel.2018.03.035.

4.

Germain C., Gnjatic S., Tamzalit F., Knockaert S., Remark R., Goc J., Lepelley A., Becht E., Katsahian S., Bizouard G., Validire P., Damotte D., Alifano M., Magdeleinat P., Cremer I., Teillaud J.-L., Fridman W.-H., Sautès-Fridman C., and Dieu-Nosjean M.-C. (2014) Presence of B cells in tertiary lymphoid structures is associated with a protective immunity in patients with lung cancer. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2014 189(7):832-44. doi: 10.1164/rccm.201309-1611OC.

5.

Goc J., Germain C., Vo-Bourgais TKD., Lupo A., Klein C., Knockaert S., de Chaisemartin L., Ouakrim H., Becht E., Alifano M., Validire P., Remark R., Hammond S., Cremer I., Damotte D., Fridman W.-H., Sautès-Fridman C., and Dieu-Nosjean M.-C. Dendritic cells in tumor-associated tertiary lymphoid structures signal a Th1 cytotoxic immune contexture and license the positive prognostic value of infiltrating CD8+ T cells. Cancer Res. 2014 74(3):705-15. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-1342.