Etude et manipulation
de la tolérance
en Immunopathologie
Nous étudions la réponse immune dirigée contre les virus, en particulier ceux associés à l’auto-immunité ou aux déficits immunitaires, ainsi que, plus récemment, le SARS-CoV-2. Nous postulons que des anticorps ciblant des autoantigènes, actifs comme compétiteurs spécifiques, ou utilisés pour rediriger des cellules T régulatrices pourraient représenter de nouvelles formes de thérapies personnalisées.
Nous travaillons à présent à la génération d’anticorps monoclonaux humains thérapeutiques dérivés de patients dans le but de développer i) des compétiteurs spécifiques d’auto-anticorps toxiques, ii) des récepteurs T chimériques (CAR) exprimés à la surface de cellules T régulatrices et iii) de nouvelles stratégies permettant de restaurer l’homéostasie entre immunité et microbiote dans différentes situations de dysbiose.
Mots clés : IgA – Treg – Microbiote – Génie génétique des anticorps humains – Auto-immunité – Immunité antivirale
Combating COVID-19. These computerized tomography scans of the chest from patients with COVID-19 reveal ground glass opacities (blue) and lung consolidations (gray) dispersed throughout healthy tissue (yellow). Sterlin et al. characterized early antibody responses in the serum, saliva, and bronchoalveolar lavage fluid of 159 patients with COVID-19. The authors found that immunoglobulin (Ig)A antibodies dominated the early immune response, whereas IgG antibodies were more common at later time points after symptom onset. Further, IgA antibodies isolated from the saliva and bronchioalveolar lavage fluid efficiently neutralized severe acute respiratory syndrome coronavirus 2. These findings suggest that vaccines which induce SARS-CoV-2–specific IgA antibody responses could provide protection in the lungs and respiratory tract. [CREDIT: P. QUENTRIC, A. MATHIAN, AND G. GOROCHOV/AP-HP SORBONNE UNIVERSITÉ]
Commensal Curation by IgA. Pictured here is one of billions of bacteria in the gut that can be recognized and bound by mucosal IgA. Mouse models of IgA deficiency exhibit profound microbial-dependent defects that are not observed in humans naturally deficient in IgA. To discern the role of IgA in human gut health, Fadlallah et al. examined the fecal microbiome from healthy people and IgA-deficient patients. Although IgM could partially compensate for the lack of IgA to prevent overt microbial imbalance, different bacteria were prominent in the two groups of people. Their findings show how IgA curates gut bacteria to shape the microbiome in humans. [CREDIT: FADLALLAH ET AL./SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE]
Les membres de l'équipe
Nos recherches se déclinent en 3 axes
1. Interface hôte / microbiote en santé et Immunopathologie
Il est maintenant bien établi qu’une collaboration altérée entre l’hôte et son microbiote dans un état de dysbiose du tube digestif peut avoir des effets importants sur l’immunité, comme nous l’avons récemment observé dans la sclérose en plaques.
Ce déséquilibre serait à l’origine de complications systémiques associées au déficit en anticorps, comme le déficit immunitaire commun variable (DICV) ou le déficit en IgA. Notre programme de recherche a pour but d’apporter la preuve de concept de l’utilité de nouvelles formes de supplémentation en anticorps permettant de réguler la dysbiose.
Une grande partie de ce programme consiste en évaluation de l’efficacité de cocktails d’anticorps IgA à interagir avec différents motifs bactériens et à prévenir ou réguler l’état de dysbiose. Les effets de ces préparations d’anticorps monoclonaux et polyclonaux sont évalués à l’aide de modèles expérimentaux murins de déficit en IgA.
In fine, notre laboratoire est activement engagé dans la génération et l’analyse d’anticorps spécifiques de pathobiontes dans le but de proposer de nouvelles approches thérapeutiques de la prévention ou du traitement des colites pseudo-membraneuses.
In fine, notre laboratoire est activement engagés dans la géneration et l’analyse d’anticorps spécifiques de pathobiontes dans le but de proposer de nouvelles approches de la prévention ou du traitement des colites pseudo membraneuses.
2. Anticorps humains thérapeutiques
La pathogénie de certaines maladies, ou la génération d’une réponse immune inefficace, sont directement liée à l’action des auto-anticorps. Notre laboratoire a développé un projet ayant pour but d’isoler ces anticorps pathologiques, dérivés des cellules B de patients affectés de différentes formes d’auto-immunité, et de créer des anticorps bloquants thérapeutiques capables d’entrer en compétition avec les anticorps pathogènes.
Ces anticorps seraient utiles sous forme soluble ou sous la forme de récepteurs T chimériques (CAR, voir plus bas). Ce concept du “retournement” d’auto-anticorps pathologique pour une utilisation en biothérapie pourrait être appliqué à une large variété de pathologies (syndrome de Devic, COVID-19, auto-immunité associée au déficit en anticorps de l’adulte).
Les auto-anticorps pourraient aussi représenter d’intéressantes ressources biotechnologiques. Nous avons en effet contribué à la description récente d’anticorps neutralisants dirigés contre les interférons de type 1 chez certains cas de COVID -19 particulièrement sévères.
Les anticorps monoclonaux correspondants pourraient étendre les possibilités actuelles de détection des cytokines par la technologie d’ELISA digitale (SIMOA) ou pour traiter les patients lupiques présentant une augmentation de l’expression des gènes régulés par les interférons de type I (“signature interféron”).
3. Thérapie cellulaire régulatrice et anti-cancer
La manipulation des lymphocytes T régulateurs (Tregs) est une stratégie thérapeutique prometteuse en auto-immunité et en transplantation. Toutefois, le phénotype, l’épigénétique et la fonction des Tregs humains étant instables, il est nécessaire d’optimiser les conditions de culture pour leur expansion in vitro avant leur utilisation en thérapie cellulaire.
A l’aide des dernières avancées technologiques d’analyses, dites MultiOmiques, nous étudions ces cellules à l’échelon uni-cellulaire dans la maladie IPEX et dans nos essais en cours de phase I de thérapie cellulaire dans la transplantation rénale et hépatique. Compte-tenu de l’observation que les Treg jouent également un rôle important dans la réparation tissulaire, en particulier dans des conditions inflammatoires, nous prévoyons donc de manipuler les Treg tissulaires afin de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques de médecine régénérative.
CD15s (sialyl Lewis x), une molécule membranaire exprimée par les Treg, permet la transmigration des leucocytes dans les tissus via son interaction avec l’E-selectine (CD62-E) lors du processus d’exofucosylation. La manipulation du CD15s peut augmenter l’efficacité anti-tumorale des CAR T cells CD4+ et CD8+ in vivo en améliorant leur migration dans les tumeurs et nous en évaluons l’effet dans différents modèles précliniques de tumeur.
Finalement, notre programme s’intéresse aussi au développement de cellules CAR Treg, une population prometteuse sur le plan thérapeutique pour le traitement des tumeurs solides.
Les opportunités
- Essais cliniques de thérapie cellulaire Treg en transplantation et en auto-immunité
- Supplémentation orale IgA du deficit en IgA
- Biomarqueurs microbiotiques associées à l’immunopathologie dans un contexte auto-immun ou de déficit immunitaire
- Anticorps humains monoclonaux thérapeutiques dérivés de patients
- Anticorps humains diagnostiques dérivés de patients
Les publications
The risk of COVID-19 death is much greater and age dependent with type I IFN autoantibodies. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 May 24;119(21):e2200413119. doi: 10.1073/pnas.2200413119. Epub 2022 May 16. PMID: 35576468 Free article.
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Sterlin D, Mathian A, Miyara M, Mohr A, Anna F, Clear L, Quentric P, Fadlallah J, Ghillani P, Gunn C, Hockett R, Mudumba S, Guihot A, Luyt C.E, Mayaux J, Beurton A, Fourati S, Lacorte J.M, Yssel H, Parizot C, Dorgham K, Charneau P, Amoura Z, Gorochov G.
IgA dominates the early neutralizing antibody response to SARS-CoV-2. Sci Transl Med 2021
Sterlin D, Larsen M, Fadlallah J, Parizot C, Vignes M, Autaa G, Dorgham K, Juste C, Lepage P, Aboab J, Vicart S, Maillart E, Gout O, Lubetzki C, Deschamps R, Papeix C, Gorochov G Perturbed Microbiota/Immune Homeostasis in Multiple Sclerosis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2021
Emile JF, Cohen-Aubart F, Collin M, Fraitag S, Idbaih A, Abdel-Wahab O, Rollins BJ, Donadieu J, Haroche.
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Dorgham K, Quentric P, Gökkaya M, Marot S, Parizot C, Sauce D, Guihot A, Luyt C-E, Schmidt M, Mayaux J, Beurton A, Le Guennec L, Demeret S, Ben Salah E, Mathian A, Yssel H, Combadiere B, Combadiere C, Traidl-Hoffmann C, Burrel S, Pharm D, Marcelin A.G, Amoura Z, Voiriot G, Neumann AU, Gorochov G. Distinct cytokine profiles associated with COVID-19 severity and mortality. J Allergy Clin Immunol 2021
Sterlin D, Fadlallah J, Adams O, Fieschi C, Parizot C, Dorgham K, Rajkumar A, Autaa G, El-Kafsi H, Charuel J-L, Juste C, Jönsson F, Candela T, Wardemann H, Aubry A, Capito C, Brisson H, Tresallet C, Cummings RD, Larsen M, Yssel H, von Gunten S, Gorochov G.
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Fadlallah J, El Kafsi H, Sterlin D, Juste C, Parizot C, Dorgham K, Autaa G, Gouas D, Almeida M, Lepage P, Pons N, Le Chatelier E, Levenez F, Kennedy S, Galleron N, Pais de Barros JP, Malphettes M, Galicier L, Boutboul D, Mathian A, Miyara M, Oksenhendler E, Amoura Z, Doré J, Fieschi C, Dusko Ehrlich SSD, Larsen M, Gorochov G. Microbial ecology perturbation in human IgA deficiency. Sci Transl Med 2018
Miyara M, Chader D, Sage E, Sugiyama D, Nishikawa H, Bouvry D, Claër L, Hingorani R, Balderas R, Rohrer J, Warner N, Chapelier A, Valeyre D, Musset L, Kannagi R, Sakaguchi S, Amoura Z, Gorochov G. Sialyl Lewis x (CD15s) identifies highly differentiated and most suppressive FOXP3high regulatory T cells in humans.
Proc Natl Acad Sci USA 2015