Etude et manipulation
de la tolérance
en Immunopathologie
Nous étudions depuis de longues années la réponse immune dirigée contre les virus, récemment contre le SARSCov2, ou celle associée à l’auto-immunité ou aux déficits immunitaires. Nous postulons que des anticorps ciblant des autoantigènes (actifs comme compétiteurs spécifiques), ou utilisés pour rediriger des cellules T régulatrices pourraient représenter de nouvelles formes de thérapies personnalisées.
Nous travaillons à l’heure actuelle à la génération d’anticorps monoclonaux humains thérapeutiques dérivés de patients dans le but de développer i) des compétiteurs spécifiques d’auto-anticorps toxiques, ii) des récepteurs T chimériques (CAR) exprimés à la surface de cellules T régulatrices et iii) de nouvelles stratégies permettant de restaurer l’homéostasie entre immunité et microbiote dans différentes situations de dysbiose.
Nos recherches contiennent 3 axes
- IgA
- Treg
- Microbiote
- Génie génétique des anticorps humains
- Auto-immunité
- Immunité antivirale
1. Interface hôte / microbiote en santé et Immunopathologie
Il est maintenant bien établi qu’une collaboration altérée entre l’hôte et son microbiote dans les états de dysbiose du tube digestif peut avoir des effets importants sur l’immunité, comme nous l’avons récemment observé dans la sclérose en plaques.
Ce déséquilibre serait à l’origine de complications systémiques associées au déficit en anticorps, comme le déficit immunitaire commun variable (DICV) ou le déficit en IgA. Notre programme de recherche a pour but d’apporter la preuve de concept de l’utilité de nouvelles formes de supplémentation en anticorps permettant de réguler la dysbiose.
Une grande partie de ce programme consiste en évaluation de l’efficacité de cocktails d’anticorps IgA à interagir avec différents motifs bactériens. Nous déterminerons également comment les IgA et IgG induites par la dysbiose et la translocation bactérienne pourraient être purifiées et utilisées comme moyen de prévenir ou de réguler cet état de dysbiose. Les effets de ces préparations d’anticorps monoclonales et polyclonales sont évaluées à l’aide de modèles murins de sepsis et de translocation.
In fine, notre laboratoire est activement engagés dans la géneration et l’analyse d’anticorps spécifiques de pathobiontes dans le but de proposer de nouvelles approches de la prévention ou du traitement des colites pseudo membraneuses.
2. Anticorps humains thérapeutiques
La pathogénie de certaines maladies, ou la génération d’une réponse immune inefficace, sont directement liée à l’action des auto-anticorps. Notre laboratoire a développé un projet ayant pour but d’isoler ces anticorps pathologiques, dérivés des cellules B de patients affectés de différentes formes d’auto-immunité, et de créer des anticorps bloquants thérapeutiques capables d’enter en compétition avec les anticorps pathogènes
Ces anticorps seraient utiles sous forme soluble ou sous la forme de récepteurs T chimériques (CAR, voir plus bas). Ce concept du « retournement » d’auto-anticorps pathologique pour une utilisation en biothérapie pourrait être appliqué à une large variété de pathologies (syndrome de Devic, COVID-19, auto-immunité associée au déficit en anticorps de l’adulte).
Les auto-anticorps pourraient aussi représenter d’intéressantes ressources biotechnologiques. Nous avons en effet contribué à la description récente d’anticorps neutralisants dirigés contre les interférons de type 1 chez certains cas de COVID -19 particulièrement sévères.
Les anticorps monoclonaux correspondants pourraient être utiles pour étendre les possibilités actuelles de détection des cytokines par la technologie d’Elisa digitale (SIMOA) ou pour traiter les patients lupiques présentant une augmentation de l’expression des gènes régulés par interféron de type I (signature interféron).
3. Thérapie cellulaire régulatrice et anti-cancer
La manipulation des lymphocytes T régulateurs (Tregs) est une stratégie thérapeutique prometteuse en auto-immunité et trans-plantation. Toutefois, le phénotype, l’épigénétique et la fonction des Tregs humains étant instables, il est nécessaire d’optimiser les conditions de culture pour leur expansion in vitro avant leur utilisation en thérapie cellulaire.
A l’aide des dernières avancées technologiques d’analyses, dites MultiOmics, nous étudions ces cellules à l’échelon uni-cellulaire dans la maladie IPEX et dans nos essais en cours de phase I de thérapie cellulaire Treg dans la transplantation rénale et hépatique. Les Treg jouent également un rôle important dans la réparation tissulaire en particulier dans des conditions inflammatoires. Nous prévoyons donc de manipuler les Treg tissulaires afin de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques de médecine régénérative.
Notre programme s’intéresse aussi au développement de cellules CAR Treg, une population prometteuse sur le plan thérapeutique pour le traitement des tumeur solides.
CD15s (sialyl Lewis x), une molécule membranaire exprimée par les Treg, permet la transmigration des leucocytes dans les tissus via son interaction avec l’E-selectine (CD62-E). Un processus dit d’exofucosylation peut augmenter l’efficacité anti-tumorale des CAR-T cells CD4+ et CD8+ in vivo en améliorant leur migration dans les tumeurs, nous en évaluons l’effet dans différents modèles précliniques de tumeur.
Les opportunités
- Essais cliniques de thérapie cellulaire Treg en transplantation et en auto-immunité
- Supplémentation orale IgA du deficit en IgA
- Biomarqueurs microbiotiques associées à l’immunopathologie dans un contexte auto-immun ou de déficit immunitaire
- Anticorps humains monoclonaux thérapeutiques dérivés de patients
- Anticorps humains diagnostiques dérivés de patients
Les publications
Miyara M, Chader D, Sage E, Sugiyama D, Nishikawa H, Bouvry D, Claër L, Hingorani R, Balderas R, Rohrer J, Warner N, Chapelier A, Valeyre D, Musset L, Kannagi R, Sakaguchi S, Amoura Z, Gorochov G.
Sialyl Lewis x (CD15s) identifies highly differentiated and most suppressive FOXP3high regulatory T cells in humans.
Proc Natl Acad Sci USA 2015.
Fadlallah J, El Kafsi H, Sterlin D, Juste C, Parizot C, Dorgham K, Autaa G, Gouas D, Almeida M, Lepage P, Pons N, Le Chatelier E, Levenez F, Kennedy S, Galleron N, Pais de Barros JP, Malphettes M, Galicier L, Boutboul D, Mathian A, Miyara M, Oksenhendler E, Amoura Z, Doré J, Fieschi C, Dusko Ehrlich SSD, Larsen M, Gorochov G.
Microbial ecology perturbation in human IgA deficiency.
Sci Transl Med 2018.
Mathian A, Mouries-Martin S, Dorgham K, Devilliers H, Yssel H, Garrido Castillo L, Cohen-Aubart F, Haroche J, Hié M, Pineton de Chambrun M, Miyara M, Pha M, Rozenberg F, Gorochov G, Amoura Z.
Ultrasensitive serum interferon-α quantification during SLE remission identifies patients at risk for relapse.
Ann Rheum Dis 2019.
Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, Michailidis E, Hoffmann HH, Zhang Y, Dorgham K, Philippot Q, Rosain J, Béziat V, Manry J, Shaw E, Haljasmägi L, Peterson P, Lorenzo L, Bizien L, Trouillet-Assant S, Dobbs K, de Jesus AA, Belot A, Kallaste A, Catherinot E, Tandjaoui-Lambiotte Y, Le Pen J, Kerner G, Bigio B, Seeleuthner Y, Yang R, Bolze A, Spaan AN, Delmonte OM, Abers MS, Aiuti A, Casari G, Lampasona V, Piemonti L, Ciceri F, Bilguvar K, Lifton RP, Vasse M, Smadja DM, Migaud M, Hadjadj J, Terrier B, Duffy D, Quintana-Murci L, van de Beek D, Roussel L, Vinh DC, Tangye SG, Haerynck F, Dalmau D, Martinez-Picado J, Brodin P, Nussenzweig MC, Boisson-Dupuis S, Rodríguez-Gallego C, Vogt G, Mogensen TH, Oler AJ, Gu J, Burbelo PD, Cohen JI, Biondi A, Bettini LR, D’Angio M, Bonfanti P, Rossignol P, Mayaux J, Rieux-Laucat F, Husebye ES, Fusco F, Ursini MV, Imberti L, Sottini A, Paghera S, Quiros-Roldan E, Rossi C, Castagnoli R, Montagna D, Licari A, Marseglia GL, Duval X, Ghosn J; HGID Lab; NIAID-USUHS Immune Response to COVID Group; COVID Clinicians; COVID-STORM Clinicians; Imagine COVID Group; French COVID Cohort Study Group; Milieu Intérieur Consortium; CoV-Contact Cohort; Amsterdam UMC Covid-19 Biobank; COVID Human Genetic Effort, Tsang JS, Goldbach-Mansky R, Kisand K, Lionakis MS, Puel A, Zhang SY, Holland SM¶, Gorochov G¶, Jouanguy E¶, Rice CM¶, Cobat A¶, Notarangelo LD¶, Abel L¶, Su HC#, Casanova JL#. #, ¶ : Equal contributions.
Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19.
Science 2020.
Sterlin D, Mathian A, Miyara M, Mohr A, Anna F, Clear L, Quentric P, Fadlallah J, Ghillani P, Gunn C, Hockett R, Mudumba S, Guihot A, Luyt C.E, Mayaux J, Beurton A, Fourati S, Lacorte J.M, Yssel H, Parizot C, Dorgham K, Charneau P, Amoura Z, Gorochov G.
IgA dominates the early neutralizing antibody response to SARS-CoV-2.
Sci Transl Med 2021.