Emergence et propagation
des multi-résistances
aux antibiotiques

Chef(fe) d'équipe :

Aubry Alexandra

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Notre équipe cherche à comprendre les mécanismes d’émergence et de diffusion de la multirésistance bactérienne aux antibiotiques, en particulier chez les mycobactéries, notamment Mycobacterium tuberculosis (Mtb) agent de la tuberculose, et les entérobactéries, notamment Klebsiella pneumoniae (KP).

Nous utilisons notre expertise dans différents modèles infectieux pour évaluer l’activité de nouvelles approches antibiotiques ou biologiques (telles que l’utilisation de bactériophages) capables de traiter des infections à Mtb multirésistant, ou de prévenir ou supprimer l’infection ou la colonisation par des entérobactéries multirésistantes.

De plus, nous étudions des maladies bactériennes négligées causées par des mycobactéries : l’ulcère de Buruli et la lèpre, ou par une entérobactérie : le rhinosclérome, causé par Klebsiella rhinoscleromatis.

Par ailleurs, le laboratoire héberge également le Centre National de Référence des mycobactéries.

Mots Clés : Mycobactéries – Entérobactéries – Multirésistance aux antibiotiques – Epidémiologie – Maladies infectieuses négligées – Bactériophage

Colonies de Klebsiella pneumoniae sur milieu Drigaslki avec phage en 3D (modèle réalisé par Victor Padilla-Sanchez)
Antibiogramme de Klebsiella pneumoniae multirésistante.
Cellules de Mikulicz (monocytes atypiques caractéristiques d’une infection par Klebsiella rhinoscleromatis)
Klebsiella pneumoniae sur milieu de culture (colorisé)

Les membres de l'équipe

AUBRY Alexandra

AUBRY Alexandra

PU-PH/ Cheffe d’équipe

ORCID
AMARSI Rishma

AMARSI Rishma

Doc

ARLET Guillaume

ARLET Guillaume

Eméritat

ORCID
BLEIBTREU Alexandre

BLEIBTREU Alexandre

PH

ORCID
BONNET Isabelle

BONNET Isabelle

PHC - Doctorante

ORCID
CAPTON Estelle

CAPTON Estelle

TCN

ORCID
CHAUFFOUR Aurélie

CHAUFFOUR Aurélie

IE

ORCID
DECRE Dominique

DECRE Dominique

MCU-PH

ORCID
ECKERT Catherine

ECKERT Catherine

MCU-PH

ORCID
GODMER Alexandre

GODMER Alexandre

AHU - Doctorant

ORCID
GUGLIELMETTI Lorenzo

GUGLIELMETTI Lorenzo

PH

ORCID
JARLIER Vincent

JARLIER Vincent

Eméritat

ORCID
MAI Thi Cuc

MAI Thi Cuc

Post-Doc

ORCID
MAITRE Thomas

MAITRE Thomas

PH

ORCID
MOREL Florence

MOREL Florence

AHU - Doctorante

ORCID
ROBERT Jérôme

ROBERT Jérôme

PU-PH

ORCID
SADOWSKI Elodie

SADOWSKI Elodie

Post-Doc

ORCID
SOUGAKOFF Wladimir (décédé)

SOUGAKOFF Wladimir (décédé)

MCU-PH

ORCID
TOURNEBIZE Régis

TOURNEBIZE Régis

CRCN

ORCID
VEZIRIS Nicolas

VEZIRIS Nicolas

PU-PH

ORCID

Nos recherches se déclinent en 4 axes

1. Epidémiologie de la multirésistance aux antibiotiques (MR) des entérobactéries et mycobactéries

Une meilleure compréhension de la prévalence des bactéries multirésistantes aux antibiotiques, des facteurs de risques associés et de leur épidémiologie moléculaire revêt une grande importance en terme de santé publique.

En collaboration avec des cliniciens et experts nationaux, nos travaux de recherche s’appuient sur notre participation à et/ou coordination de réseaux nationaux et internationaux de surveillance épidémiologiques et de recherche ou de cohortes cliniques (ONERBA, Centre National de Référence des mycobactéries et de la résistance des mycobactéries aux antituberculeux, AZAY-Mycobacteria, groupes mycobactéries de la Société Françasie de Microbiologie, TBnet, ESGMYC, ECDC and WHO).

Ces collaborations nous ont permis de mieux évaluer l’efficacité de nouveaux antibiotiques, comme la bédaquiline dans le traitement des tuberculoses multirésistantes. Par ailleurs nous étudions l’épidémiologie des tuberculoses en France, Europe et Asie, ainsi que celles des entérobactéries multirésistantes aux antibiotiques en France (bactéries productrices de Béta-Lactamases à spectre élargi (BLSE) ou carbapénémases), comme à l’étranger.

2. Nouvelles stratégies pour combattre la résistance aux antibiotiques des entérobactéries et mycobactéries

Parce que les infections causées par les entérobactéries (par exemple Klebsiella pneumoniae (KP)) résultent principalement d’une pré-colonisation du patient par ces bactéries, nous essayons de mieux comprendre la capacité de KP à coloniser le microbiote intestinal.

Par ailleurs, nous explorons de nouvelles approches (par exemple basées sur les bactériophages) permettant d’éliminer ces KP multirésistantes du microbiote. Nous développons également des nouveaux antibiotiques ou régimes d’antibiotiques que nous évaluons pour leur efficacité sur des modèles précliniques d’infections à mycobactéries (Mycobacterium tuberculosis, M. avium et M. abscessus) pour lesquels nous sommes reconnus.

De plus, nous développons des approches d’évolution expérimentales pour identifier de nouveaux mécanismes impliqués dans l’émergence de la multirésistance, ainsi que l’impact de l’hôte dans cette émergence.

3. Etude des mécanismes moléculaires de l’activité et la résistance aux antibiotiques chez les mycobactéries

Nous étudions les mécanismes moléculaires expliquant la résistance aux antibiotiques de M. tuberculosis (Mtb). Notre but est 1) de fournir une vision complète des Mtb multirésistants en France, 2) améliorer les tests de sensibilité aux antibiotiques et de leur prédiction par bioinformatique et 3) décoder les bases génétiques expliquant la dissémination efficace des principales lignées de TB multirésistantes.

Grâce à 1300 souches multirésistantes isolées en France, nous combinons des données de surveillance active de la résistance aux antibiotiques avec des analyses d’épidémiologie génomique et de phylogénie pour identifier les mutations impliquées dans cette résistance et les dynamiques de transmission de TB.

Parce que Mtb est une bactérie à croissance lente, nous cherchons à développer les outils de prédictions de la résistance aux antibiotiques plus rapides et qui sont essentiels pour ajuster, optimiser et personnaliser les traitements des patients.

4. Maladies infectieuses négligées : ulcère de Buruli, lèpre, rhinosclérome

Nous sommes impliqués dans l’évaluation de nouvelles thérapeutiques pour traiter des maladies infectieuses négligées causées par des mycobactéries, comme l’ulcère de Buruli ou la lèpre.

Nous étudions aussi comment les bactéries K. rhinoscleromatis, causant une maladie chronique, le rhinosclérome, et K. pneumoniae, responsable d’infections aigües, interagissent avec l’hôte et manipulent différemment sa réponse lors d’infections respiratoires. Nous nous intéressons particulièrement aux interactions avec les monocytes.

Les opportunités

  • Nouvelles connaissances sur la résistance aux antibiotiques, et sur de nouvelles cibles antimicrobiennes.
  • Développer des approches de recombinaison génétique pour comprendre les mécanismes impliqués dans la transmission de la tuberculose.
  • Approches et consortium multidisciplinaires impliquant cliniciens, microbiologistes, bio informaticiens et épidémiologistes, en partenariat avec des réseaux nationaux, européens et les industries pharmaceutiques.

Les publications

1.

Ates LS, Dippenaar A, Sayes F, Pawlik A, Bouchier C, Ma L, Warren RM, Sougakoff W, Majlessi L, van Heijst JWJ, Brossier F, Brosch R. Unexpected Genomic and Phenotypic Diversity of Mycobacterium africanum Lineage 5 Affects Drug Resistance, Protein Secretion, and Immunogenicity. Genome Biol Evol. 2018 Aug 1;10(8):1858-1874. doi: 10.1093/gbe/evy145. PMID: 30010947; PMCID: PMC6071665.

2.

Petrella S, Capton E, Raynal B, Giffard C, Thureau A, Bonneté F, Alzari PM, Aubry A*, Mayer C* (*co-last authors). Overall Structures of Mycobacterium tuberculosis DNA Gyrase Reveal the Role of a Corynebacteriales GyrB-Specific Insert in ATPase Activity. Structure, 2019; 27:579-589.e5 . doi: 10.1016/j.str.2019.01.004

3.

Kort F, Fournier Le Ray L, Chauffour A, Jarlier V, Lounis N, Andries K, Aubry A, Guglielmetti L, Veziris N (2020) Fully weekly antituberculosis regimen: a proof-of-concept study. Eur Respir J 56:1902502 . https://doi.org/10.1183/13993003.02502-2019

4.

Scherr N, Bieri R, Thomas SS, Chauffour A*, Kalia NP, Schneide P, Ruf M-T, Lamelas A, Manimekalai MSS, Grüber G, Ishii N, Suzuki K, Tanner M, Moraski GC, Miller MJ, Witschel M, Jarlier V, Pluschke G, Pethe K (2018) Targeting the Mycobacterium ulcerans cytochrome bc1:aa3 for the treatment of Buruli ulcer. Nat Commun 9:5370 . https://doi.org/10.1038/s41467-018-07804-8 (*: co first authors)

5.

R. O. Phillips, J. Robert, K M. Abass, W. Thompson, FS. Sarfo, T. Wilson, G. Sarpong, T. Gateau, A. Chauty, R. Omollo, M. Ochieng Otieno, TW. Egondi, E O Ampadu, D. Agossadou, E. Marion, L. Ganlonon, M. Wansbrough-Jones, J. Grosset, J. M Macdonald, T. Treadwell, P. Saunderson, A. Paintsil, L. Lehman, M. Frimpong, F. Nanaa Sarpong, R. Saizonou, A. Tiendrebeogo, SA Ohene, Y. Stienstra, K. B Asiedu, T. van der Werf. Rifampicin and clarithromycin (extended Release) versus rifampicin and streptomycin for limited Buruli ulcer lesions: a randomized, open-label, non-inferiority phase 3 trial. 2020 ; Lancet 2020;395 :1259-1267. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30047-7.