Signalisation et
Pathogenèse
L’équipe « Signalisation et Pathogenèse » s’intéresse depuis son origine aux processus inflammatoires et immunitaires en se focalisant sur la voie d’activation du facteur NF-B.
Les recherches sur l’activation et la régulation du système immunitaire sont réalisées au niveau moléculaire et cellulaire, mais aussi en utilisant des modèles animaux et en étudiant des situations cliniques. Par son homologie avec NEMO (modulateur essentiel de la voie NF-B), nos études sur la voie NF-B nous ont conduit à nous intéresser à Optineurine qui est impliquée dans l’autophagie/Mitophagie.
En découvrant de nouveaux régulateurs de NF-B et Optineurine, notre ambition est de mieux comprendre leurs fonctionnements et leur dérégulation respectivement dans des pathologies immunitaires et neurodégénératives.
Localisation de la protéine E-Syt2 dans des complexes d’activation supramoléculaire Associés au récepteur des lymphocytes T
Recrutement des protéines Parkin et Optineurine (Optn)
pendant la mitophagie.
Nos recherches se déclinent en 3 axes
- Immunité adaptative
- NF-KB
- Autophagie/mitophagie
- Optineurine
- COVID-19
- Maladies neurodégénératives
1. Identification d’un nouvel effecteur de la voie NF-B induite par une stimulation antigénique
Notre étude démontre que la protéine E-Syt2 joue un rôle important dans la signalisation NF-KB en réponse à une stimulation antigénique et dans la différentiation des iNKT, un sous-ensemble de cellules T de type inné, réactives aux glycolipides.
Cette protéine met en place des jonctions entre le réticulum endoplasmique et la membrane plasmique pour permettre des échanges de lipides.
Nous travaillons sur l’hypothèse qu’E-Syt2 présente un double rôle dans l’immunité antitumorale pour 1- permettre l’activation des iNKT à travers la signalisation NF-B et 2- présenter des lipides immunogènes.
2. Rôle de la protéine Optineurin dans les fonctions mitochondriales
La protéine Optineurine (Optn) est impliquée dans de nombreux processus cellulaires distincts tels que la sécrétion, le cycle cellulaire, la réponse immunitaire antivirale et l’autophagie sélective.
La mitophagie (élimination des mitochondries par autophagie) est dérégulée dans de nombreuses maladies neurodégénératives et des mutations du gène Optn ont été associées à ces pathologies, notamment le Glaucome et la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA).
Ayant identifié un nouveau régulateur d’Optn qui inhibe la mitophagie, nous explorerons le rôle de ces protéines dans le transport et l’élimination des mitochondries, et analyserons comment leurs dysfonctionnements peuvent participer au développement de ces maladies neurodégénératives.
3. Effet d’un médicament approuvé par la FDA sur la COVID-19
La recherche d’un traitement contre le SARS-COV-2, qui a fait plus de 1 million de morts dans le monde, est un enjeu de santé publique.
Les patients atteints de formes sévères de la COVID-19 souffrent d’une réponse inflammatoire exacerbée appelée «tempête cytokinique» qui peut avoir une issue fatale. Un défi majeur est de comprendre les mécanismes responsables de cette réponse inflammatoire aiguë et de développer un traitement efficace contre la COVID-19.
Nous avons découvert qu’un médicament approuvé par la FDA, est un puissant inhibiteur de NF-B et interfère avec l’entrée du virus dans les cellules. Nous proposons d’étudier les mécanismes par lesquels ce composé contrôle la réplication du virus, l’inflammation et permet de rétablir un mécanisme de défense naturels contre le virus.
Nous étudierons également l’innocuité et l’efficacité de ce composé en vue de son utilisation comme traitement de la COVID-19.
Les opportunités
- Outils pour le développement de stratégies thérapeutiques contre les maladies neurodégénératives
- Composé utilisé comme traitement de la COVID 19
Les publications
The FDA-approved drug Auranofin has a dual inhibitory effect on SARS-CoV-2 entry and NF-κB signaling. iScience. 2022 Sep 3:105066. doi: 10.1016/j.isci.2022.105066. Online ahead of print. PMID: 36093378 Free PMC article.
NF-κB: At the Borders of Autoimmunity and Inflammation. Front Immunol. 2021 Aug 9;12:716469. doi: 10.3389/fimmu.2021.716469. eCollection 2021. PMID: 34434197 Free PMC article.
K. Nabhane Said Halidi, E. Fontan, A. Boucharlat, L. Davignon, M. Charpentier, R. Weil, A. Israël, E. Laplantine* and F.Agou*(co-last authors) CEP55 contains two novel NEMO-like ubiquitin binding domains, which play different roles in cytokinetic abscission. iScience (2019), 20: 292-309
Role of Optineurin in the Mitochondrial Dysfunction: Potential Implications in Neurodegenerative Diseases and Cancer. Front Immunol. 2018 Jun 19;9:1243. doi: 10.3389/fimmu.2018.01243. eCollection 2018. PMID: 29971063 Free PMC article.
Regulation of TBK1 activity by Optineurin contributes to cell cycle-dependent expression of the interferon pathway. Cytokine Growth Factor Rev. 2016 Jun;29:23-33. doi: 10.1016/j.cytogfr.2016.03.001. Epub 2016 Mar 4. PMID: 26976762
Optineurin regulates the interferon response in a cell cycle-dependent manner. PLoS Pathog. 2015 Apr 29;11(4):e1004877. doi: 10.1371/journal.ppat.1004877. eCollection 2015 Apr. PMID: 25923723 Free PMC article.
R.Weil. Does antigen masking by ubiquitin chains protect from the development of autoimmune diseases? Hypothesis and theory, Front. Immunol (2014), 5: 1-13.
Toward an integrative view of Optineurin functions. Cell Cycle. 2012 Aug 1;11(15):2808-18. doi: 10.4161/cc.20946. Epub 2012 Aug 1. PMID: 22801549
R.Weil. Plk1-dependent phosphorylation of Optineurin provides a negative feedback mechanism for mitotic progression Mol. Cell (2012), 45: 553-566.