Microenvironnement
Immunitaire et
Immunothérapie
L’équipe « Microenvironnement Immunitaire et Immunothérapie » est composée de scientifiques et de cliniciens possédant des expertises complémentaires dans les domaines de l’immunologie des tumeurs et de l’immunothérapie, mais aussi en imagerie assistée de l’Intelligence Artificielle et en Bioinformatique incluant les analyses transcriptomiques sur cellules uniques, mais aussi spatiales.
Les membres de l’équipe sont également très impliqués dans l’enseignement universitaire, et collaborent régulièrement avec des partenaires hospitaliers et de l’industrie pharmaceutique au niveau national et international.
A l’inverse des lymphocytes T régulateurs (Treg), la présence de Structures Lymphoïdes Tertiaires (TLS) dans les tumeurs de patients cancéreux, décrits pour la première fois par l’équipe, a une valeur pronostique favorable. Nos projets de recherche s’intéressent donc aux relations entre les TLS et le microenvironnement tumoral (TME) chez les patients atteints de divers cancers ou de situations à risque de développer un cancer, ainsi qu’à la manipulation des TLS ou des lymphocytes T régulateurs dans des modèles syngéniques ou humanisés, afin de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques applicables chez l’humain.
Alveoli, bronchus and artery in murin lung
0Colocalization of blood vessels and sympathetic nerve fibers in the ear of mouse
Germinal center with CD20+ B cells (green) and CD21+ follicular dendritic cells (orange) of a
tertiary lymphoid structure associated with human lung tumor
T cell (green and orange) and B cell (blue) segregation within tertiary lymphoid structures in human lung tumor
Development of tumor- associated tertiary lymphoid structures in lung tumor model
Les membres de l'équipe
Nos recherches se déclinent en 3 axes
- Structure Lymphoïde Tertiaire
- Immunologie des tumeurs humaines et murines
- Immunité cellulaire et humorale
- Manipulation thérapeutique des TLS
- Lymphocyte T régulateur
- Douleur
- Cancer du poumon
- Cancer de la tête et du cou
- Glioblastome
- Onco-Neuro-Immunologie
- Lichen plan
1. Caractérisation des molécules et cellules contrôlant la fonction immunitaire des TLS
De nombreux travaux de l’équipe ont montré que la présence de TLS dans les tumeurs est corrélée à une polarisation Th1, à une activité cytotoxique des lymphocytes, et à une meilleure survie des patients. De plus, les lymphocytes B des TLS corrèlent avec la présence de plasmocytes sécrétant des anticorps dirigés contre des antigènes tumoraux.
Les caractéristiques moléculaires de la tumeur et la fonctionnalité des lymphocytes T et B intra-tumoraux sont étudiées dans le but d’identifier de nouvelles interactions cellulaires à l’origine des réponses anti-tumorales efficaces.
En combinant des approches cellulaires et moléculaires dans des modèles murins et en utilisant des biopsies de tumeurs humaines, nos objectifs sont : i) de définir la ou les populations cellulaires impliquées dans la genèse du TLS dans diverses conditions inflammatoires ; ii) d’évaluer le rôle de la néovascularisation et des fibres nerveuses dans la formation et le maintien des TLS ; et iii) de définir des molécules solubles et membranaires qui participent à la genèse du TLS.
2. Développement d'immunothérapies basées sur le ciblage des TLS
La capacité à générer et à maintenir des TLS fonctionnelles dans le TME représenterait une nouvelle approche d’immunothérapie intéressante pour contrôler la croissance tumorale et induire une immunosurveillance puissante et durable contre les cellules cancéreuses. Nous développons actuellement des molécules de fusion à base d’anticorps (Ab) pour déclencher et/ou renforcer la présence de TLS fonctionnelles dans le TME. Leur capacité à recruter et à stimuler des cellules de type inducteur tissulaire lymphoïde (cellules LTi-like) sont étudiées dans divers modèles pré-cliniques.
3. Rôle des lymphocytes T régulateurs durant la réponse immunitaire induite par le cancer
A l’inverse des TLS, les Treg sont généralement de mauvais pronostic chez les patients cancéreux. Une meilleure compréhension des signaux conduisant les Treg à inhiber la réponse immunitaire contre le cancer conduirait à des thérapies plus efficaces. Des résultats récents de l’équipe pointent vers un rôle des Treg dans la régulation de la nociception durant le développement des tumeurs. Nous combinons des modèles murins syngéniques ou humanisés, des analyses bio-informatiques chez l’humain et des cultures in vitro pour découvrir et valider des molécules qui nous permettraient de cibler les Treg à la fois pour prévenir leurs effets immunosuppresseurs tout en potentialisant leurs effets analgésiques.
Les opportunités
- Identification de molécules initiatrices de la néogenèse des TLS et de leur propriété anti-tumorale
- Thérapies combinatoires à base d’anticorps propriétaires conduisant des remaniements profonds du microenvironnement tumoral
- Optimisation d’immunothérapies anti-cancéreuses avec le développement de nouveaux vaccins thérapeutiques et de nouvelles molécules immuno-modulatrices.
- Développement d’outils d’analyses bioinformatique et d’intelligence artificielle
Les publications
The Sunrise of Tertiary Lymphoid Structures in Cancer. Immunol Rev. 2025 Jul;332(1):e70046. doi: 10.1111/imr.70046.PMID: 40591148
Tertiary Lymphoid Structures – Dieu-Nosjean, M.-C. (Éd.). (2025). Tertiary Lymphoid Structures : Methods and Protocols (Vol. 2864). Springer US. https://doi.org/10.1007/978-1-0716-4184-2
Inhibition of A2AR alleviates adenosine-mediated suppression of plasma cell differentiation. Front Immunol. 2025 Dec 15;16:1702402. doi: 10.3389/fimmu.2025.1702402. eCollection 2025.PMID: 41472728
Regulatory T Cells Poise the Myeloid Landscape after Chemotherapy in Lung Tumors. Cancer Immunol Res. 2025 Oct 1;13(10):1561-1575. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-25-0103.PMID: 40601834
The prognostic significance of tertiary lymphoid structures in oral squamous cell carcinomas: a systematic review. Front Oral Health. 2025 Jan 22;5:1524313. doi: 10.3389/froh.2024.1524313. eCollection 2024.PMID: 39911478
Tertiary Lymphoid Structures Are Associated with Enhanced Macrophage Activation and Immune Checkpoint Expression and Predict Outcome in Cervical Cancer. Cancer Immunol Res. 2025 May 2;13(5):712-728. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-24-0979.PMID: 39888676
[Has the Holy Grail of humanized mice been found ?]. Med Sci (Paris). 2025 Apr;41(4):308-309. doi: 10.1051/medsci/2025050. Epub 2025 Apr 28.PMID: 40294289
[Enkephalins produced by regulatory T lymphocytes modulate pain in mice]. Med Sci (Paris). 2025 Feb;41(2):127-129. doi: 10.1051/medsci/2025006. Epub 2025 Mar 3.PMID: 40028948
Absence of sympathetic innervation hampers the generation of tertiary lymphoid structures upon acute lung inflammation. Sci Rep. 2024 May 23;14(1):11749. doi: 10.1038/s41598-024-62673-0.
Enkephalin-mediated modulation of basal somatic sensitivity by regulatory T cells in mice. N Aubert, M Purcarea, M Fornier, L Cagnet, M Naturel, A Casrouge, G Dietrich, M-C Dieu-Nosjean, G Marodon. eLife. 2024 February 1.
[The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2023: Katalin Karikó and Drew Weissman – A vaccine revolution driven by fundamental research in immunology and molecular biology]. Med Sci (Paris). 2024 Feb;40(2):186-191. doi: 10.1051/medsci/2024002. Epub 2024 Feb 27.
SAR442085, a novel anti-CD38 antibody with enhanced antitumor activity against multiple myeloma. Blood. 2022 Feb 24;139(8):1160-1176. doi: 10.1182/blood.2021012448. PMID: 35201323
BMFPs, a versatile therapeutic tool for redirecting a preexisting Epstein-Barr virus antibody response toward defined target cells. Sci Adv. 2022 Feb 11;8(6):eabl4363. doi: 10.1126/sciadv.abl4363. Epub 2022 Feb 11. PMID: 35148183 Free PMC article.